過敏性疾病的致病機轉

作者：江伯倫 臺灣大學醫學院臨床醫學研究所

圖說：Ｔ輔助細胞可以分成兩類：第一型Ｔ輔助細胞及第二型Ｔ輔助細胞；第一型主要負責細胞的免疫力，而第二型則是與過敏反應及寄生蟲感染的免疫力有關。

過敏原的種類相當多，包括花粉、黴菌、動物毛屑、塵螨及蟑螂等，在臺灣又以塵螨為最主要的過敏原。塵螨是 0.2 ~ 0.3 毫米長的小節肢動物，以脫落的皮屑為主要的食物，即使是死去的也會導致過敏。

什麼是過敏疾病？ 過敏疾病基本上包括下列幾種：異位性皮膚炎、過敏性鼻炎與氣喘、以及一些特定的食物與 昆蟲叮咬引起的過敏。這些疾病會導致相當程度的發炎反應，造成皮膚、黏膜組織或是血管的慢性發炎。近年來逐漸成為國人健康上一大威脅的氣喘疾病，便是氣管 的慢性發炎，造成氣管收縮及分泌物過多而阻塞呼吸道。如果是鼻腔黏膜接觸到過敏原，則黏膜處會分泌相當高量的發炎物質，造成過敏性鼻炎的症狀。相同地，侵 犯到皮膚的過敏反應則會引起異位性皮膚炎。 過敏性疾病的致病機轉 免疫機轉 與過敏有關的重要因素為異位體質，也就是包含所謂的遺傳因素，有異位體質的人特別容易對過敏原產生免疫球蛋白Ｅ（immunoglobulin E, IgE）的抗體。過敏體質跟遺傳有明顯的關係。依據統計，如果父母其中一人有過敏疾病，則子女罹患過敏疾病的機會約三分之一；如果父母兩人都罹患過敏疾 病，則子女得到過敏疾病的機會高達三分之二。另外，其他家族成員如祖父母有過敏疾病，也會提高致病率。再加上這幾年文明與工業化的進步，以及飲食習慣的改 變，更導致過敏疾病的逐年增加。 也許有人會問什麼是過敏抗體？又如何才會產生？依照免疫細胞表面標記及功能，Ｔ細胞可以大略分成Ｔ輔助細胞及細胞毒殺性Ｔ細胞兩種。Ｔ輔助細胞分泌的淋巴介質可以幫助免疫系統內的其他細胞如Ｂ細胞製造抗體；Ｔ細胞毒殺性細胞進行細胞毒殺的功能。 近年來的研究發現，Ｔ輔助細胞又可以依其製造的淋巴激素的不同分成兩類：第一型Ｔ輔助細胞及第二型Ｔ輔助細胞。第一型Ｔ輔助細胞因主要負責細胞的 免疫力，所以對感染疾病、腫瘤和器官移植等的反應較有關。而第二型Ｔ輔助細胞分泌的介白質-4（inerleukin-4, IL-4）可以幫助Ｂ細胞製造免疫球蛋白Ｅ的過敏抗體，介白質-5（IL-5）則可以吸引嗜伊紅性白血球，嗜伊紅性白血球釋放出的一些發炎介質則會導致更 嚴重的過敏症狀。 同時，第一型Ｔ輔助細胞和第二型Ｔ輔助細胞又互為影響；第一型Ｔ輔助細胞能夠調節第二型Ｔ輔助細胞的活性，而第二型也相對地會抑制第一型Ｔ輔助細胞的活性。所以，我們身體內如果第二型Ｔ輔助細胞的活性過高，會幫助Ｂ細胞製造較多的過敏抗體，而出現過敏疾病。 基本上，我們希望體內的第一型和第二型Ｔ輔助細胞應該像翹翹板一樣，維持一個平衡的狀態，才能夠擁有健康的身體。 由於工業化和文明的進步，環境的污染和飲食習慣的改變等，反而讓現在的兒童在免疫發展上出現了一些變化。這些年來，由過敏疾病的急速增加和腸病毒等感染的流行，可以看出似乎國人身體內的第一型和第二型Ｔ輔助細胞已經出現不平衡的情形。 病理變化和過敏原 過敏病的致病機轉不外乎為過敏原、過敏原特異性的免疫球蛋白Ｅ以及肥大細胞等的共同作用。首先是過敏原與附在肥大細胞固定區（fragment constant, Fc）受體的 IgE 結合後，促使肥胖細胞進行去顆粒作用。而由顆粒釋出一些介質如組織胺，白三烯素及趨化因子等，這些介質進而造成血管的通透性增加及氣管的收縮而導致症狀。 同時也會吸引一些其他的細胞如中性白血球，嗜伊紅性白血球等，造成更進一步的發炎反應。所以過敏疾病的發炎過程，又可依照參與的分子和細胞的不同，分成早 期和晚期的反應。 早期反應是指過敏抗體與過敏原接觸，導致肥大細胞釋放出許多的發炎物質。但是，過敏反應之所以會成為慢性持續性的發炎反應，其實和晚期反應時許多 細胞的參與，包括中性白血球、嗜伊紅性白血球、淋巴細胞和巨噬細胞等在發炎部位聚積，而導致更嚴重的組織破壞有關。而在這些急性的發炎後，我們體內又會開 始進行一個修補的過程，如同我們受傷後傷口會結疤一樣，氣管周圍也會進行纖維化。一旦出現反復的發炎和修補，氣管便容易因為嚴重的纖維化而變形。 過敏原的種類相當多，包括花粉、黴菌、動物毛屑、塵螨及蟑螂等，在臺灣又以塵螨為最主要的過敏原。塵螨是 0.2 ~ 0.3 毫米長的小節肢動物，以脫落的皮屑為主要的食物。由於臺灣的濕度和溫度非常適合塵螨的繁殖，所以幾乎遍布於家庭的每個角落，即使是死去的也會導致過敏，因 此塵螨是臺灣最重要的過敏原。目前大部分的免疫療法也都是針對室塵螨。 神經內分泌系統對過敏疾病的影響 氣喘的誘發，也經常受到如緊張、冷空氣及運動等因素的影響，導致症狀的急性發作。有許多得過敏疾病的人都有類似的經驗，每到季節交替之際，天氣忽 冷忽熱時，就容易出現過敏的症狀，包括容易打噴嚏、流鼻水，甚至出現夜咳或嚴重氣喘的情形。有些氣喘患童找不到外在的過敏原，所以被歸類為內因性氣喘可能 跟神經系統的過度反應有密切的關係。但是截至目前為止，神經內分泌系統在過敏疾病機轉角色的研究還不是十分廣泛。 如何控制過敏疾病？ 居家環境過敏原的控制 由於過敏疾病主要是因為與過敏原的接觸所引起，如果能夠在環境中減少與過敏原的接觸，便能夠降低過敏疾病發作的機會及嚴重度。預防過敏疾病最好的 方法就是避免與過敏原接觸，所以家中最好不要有地毯或是飼養寵物。同時，最好經常利用吸塵器來清潔塵特別容易生長的地方，包括床墊下、地毯、窗簾等。 目前的研究報告顯示，家中的灰塵，每克約含有 400 ~ 500 隻的塵螨，且幾乎是一年到頭都有，可見臺灣地區過敏原的含量的確是相當高。所以在季節變換之際，由儲藏處取出棉被、被單或衣服時，最好在使用前先晒晒太 陽，或是利用熱水將床單、被單和衣服先行處理，因為塵螨怕熱，約攝氏 52 度左右的水溫便足以將其殺死。 另外，有相當多的過敏原其實是塵螨的排泄物或是分泌物，因此即使將塵螨殺死後，還是要利用吸塵器來加以清掃，才能夠真正將過敏原清除乾淨。如果家 裡需要進行大掃除，也最好避免灰塵過於飛揚或戴口罩。由於臺灣位於亞熱帶，所以氣候特別潮溼，如果適當使用除濕機和空氣清靜機，也會有效降低屋內的過敏 原。 飲食的注意 對於已患有過敏疾病的兒童，在飲食上應該注意些什麼呢？在過敏疾病尚未控制良好之前，最好避免冰冷、高油及高熱量的食物，尤其是油炸的食物。冰冷 的食物由於容易刺激氣管及黏膜，一旦吃了就容易咳個不停，或是打噴嚏及流鼻水。主要是因為過敏疾病的發生，除了有外因性過敏外，還有內因性過敏。 外因性過敏是指對那些存在環境中的過敏原出現過敏的症狀，而內因性過敏則 是因為體內的神經系統或是內分泌系統的過度反應，分泌出一些會導致氣管收縮的物質，而出現過敏的症狀。所以氣喘病患童可能會因冷熱空氣的變化、奇怪的味 道、過高的濕度或是緊張等，造成症狀的發作。近幾年，由於國人飲食習慣逐漸西化，一般食物的油脂及熱量也逐漸提高，使得一些疾病的形式也有改變的趨勢。高 油及高熱量的飲食的確會讓動物體內的發炎物質增加，一旦發生如過敏疾病等發炎反應時，則容易出現較嚴重的症狀。 以上提到的都是如何避免可能會導致過敏疾病，接下來再談談有那些飲食可能有助於過敏疾病患童的症狀改善。近年來，由於我們的生活環境逐漸惡化，再 加上油炸食物的增加，使環境中的自由基增加，造成身體組織的破壞和細胞的死亡，而導致發炎反應。所以，市面上便出現相當多健康食品及飲料，加入一些抗氧化 劑，來降低這些環境中自由基的傷害。其中最為大家所熟悉的產物包括 β-胡蘿蔔素、維生素Ｃ、Ｅ和 SOD（superoxide dismutase）等。 動物研究顯示，這些健康食品可以降低自由基的產生而降低對組織的破壞。維生素Ｃ在綠色蔬菜及水果內的含量相當高，所以應該盡可能鼓勵攝取。而維生 素Ｅ本身除了有抗氧化的作用外，對生育能力也有影響，所以兒童不宜服用。另外，一些特定的油脂，包括深海魚油和卵磷脂等在市面上也相當常見。 深海魚油主要是含有 DHA（docosahexaenoic acid）和 EPA（eicosapentanoic acid）等不飽和脂肪酸，可以降低體內發炎物質的產生，對過敏症狀的改善相當重要。但是必須強調的是目前的一些研究成果，大部分是在動物的實驗上所得到 的。此外，深海魚油也可以加強 SOD 抗氧化媒，具有降低自由基破壞的功能。許多父母親有一個觀念，就是認為所有的海產都對過敏疾病不好，所以連魚肉也都禁止孩子食用。其實，兒童容易過敏的海鮮是那些有殼的，如蝦子、螃蟹、蛤、牡蠣及干貝等。而鱈魚、鮭魚及鮪魚等都可以提供相當好的蛋白質及魚油，應該鼓勵兒童攝食。 適度的運動 通常還是應鼓勵兒童盡可能有適度的運動，其中又以游泳最好，主要是因為游泳能夠增加肺活量，同時又能夠接觸到室溫的水。久而久之，也許能夠改善肺 功能及對溫度的改變不致過於敏感。只是目前的游泳池大都會添加一些清潔劑，所以剛開始下水時可能會出現不適應的症狀，可先使用一些鼻噴劑或是吸入性藥物， 適應一段時間，再慢慢減少劑量。 藥物及免疫治療 目前應用在過敏疾病上的藥物已經不少，依照前面提到的病理機轉來看，藥物的主要作用還是在抑制過敏疾病所引起的發炎反應，所以大部分氣喘病的藥物 治療都是支持性的。在早期的發炎反應時，較常使用的藥物包括抗組織胺，和抑制肥大細胞釋放發炎物質顆粒的藥物。如果已經有氣管收縮的症狀出現時，可能就需 要加上氣管擴張劑的使用。如果疾病的病程進入晚期的發炎反應時，因有相當多的發炎細胞聚集，可能就必須使用類固醇才能改善症狀了。 類固醇：大多數的人對類固醇可能心存恐懼，其實類固醇是一種相當好的藥物，只要不長期 使用或是濫用，基本上副作用也不大。更何況，目前使用的類固醇主要還是較低劑量的吸入性類固醇。尤其是成年人，長期使用五年以上也不會有太多的副作用。但 是，如果兒童使用到中劑量，且持續數個月以上，則可能會影響骨頭的生長，應該稍加注意。由於吸入性類固醇的劑量還是相當低，如果在使用後漱口，除了可以降 低口腔內的念珠菌感染外，也可以減少不必要的攝取。另外，減敏治療也為患者帶來一些不錯的效果。減敏治療需要的時間較長，至少在兩年內必須非常有耐心地持 續接受注射治療，偶而也會產生一些副作用，所以並不是所有的兒童都適合接受這種治療。患者已經接受其他的治療一段時間後，仍會經常發作，如每個月至少發作 一次或是一年發作五次以上，再加上主要的過敏原為塵螨時，才會建議進行減敏治療。方法是，將患者最常見的過敏原注射入皮內，然後逐漸增加劑量。 減敏治療：減敏治療能夠改變氣喘患者的免疫反應，讓過敏抗體逐漸下降，發炎物質的製造 也跟著降低。另外，這種經由皮膚的減敏治療對同時患有異位性皮膚炎的兒童較不合適，會加重異位性皮膚炎的症狀。同時，減敏治療對氣喘改善的效果通常會比過 敏性鼻炎來得好。一般而言，兒童接受減敏療法的效果遠比成人來得好，可能是兒童的免疫系統還在發育階段，許多新產生的免疫細胞能夠受到減敏治療的影響，而 成人在這方面的能力相對較差。 藥物：這些年來，由於藥物不斷地進步，所以兒童因為氣喘發作而住院的比例逐年下降。儘 管如此，偶而還是會傳出因為氣喘而遭遇不幸的病例。根據各國的統計，因為氣喘死亡的成人遠遠超過兒童。成人死亡率較高的原因是，成人由於吸菸或是空氣污染 等關係，通常還會有如慢性阻塞性肺部疾病等合併症，因而肺功能改善的空間較有限。所以如果在氣喘發作時使用吸入性噴霧劑，等 20 ~ 30 分鐘後不見改善，可以再吸一次，若連續三次都未見改善，便應該送醫。同時，一天使用吸入擴張劑的次數不要超過八次，如果超過，表示情況已經相當嚴重，應該 就醫。 目前雖然已經有不少藥物應用在過敏疾病的治療上，但是大多數藥物可能還是屬於症狀的控制，所以許多研究單位還是非常努力地開發新的治療藥物。這幾 年開發出來的藥物如白三烯素拮抗劑，便是一種較新的抗發炎藥物。另外，目前已經在許多國家進行大規模臨床試驗的抗 IgE 抗體，也是一種較新的治療方法。未來如果能夠找出過敏病患者和正常人在 IgE 製造及Ｔ輔助細胞分化上的差別，將有助於治療。近幾年，有許多學者花費相當多時間研究Ｔ細胞的調節，希望能夠找出第一型及第二型Ｔ輔助細胞分化上的差別， 以設計新的治療方法。例如合併一些能夠刺激第一型Ｔ輔助細胞產生的佐劑，應用在減敏治療上，讓患者身上的Ｔ細胞調節更有效而且迅速地回復平衡。甚至是否能 夠在氣喘病的防治上，應用如去氧核糖核酸（DNA）疫苗的觀念與技術，都是值得研究者與醫師進一步深思的問題。 過敏疾病到底會不會痊癒？ 大家最關心的一件事便是過敏疾病能不能痊癒？通常是在青春期會有一個較明顯的改變，如果在青春期控制良好的患者，大概有百分之八十以上可以痊癒； 控制不佳的患者，則大約只有不到三分之一會痊癒。其中主要的差別便是在那些控制不好的患者因長期反覆的氣喘發作，已經導致氣管變形，而此一病理變化是不可 回復的；一旦氣管變形，可能就一直需要使用藥物來控制了。至於為何過了青春期才較容易痊癒，可能是神經系統、內分泌系統及免疫系統的變化及成熟，而改變了 對過敏原的免疫反應。 隨著人類基因體的解碼，未來我們也應該對過敏疾病遺傳相關的一些基因更清楚地加以定義。如此，也許我們可以在更早的階段便將有過敏體質的人找出來，事先進行更好的預防措施，才有可能將過敏疾病的問題完全解決。